Négy év telt el. A Nincs hazaút végén Pókember (Tom Holland) a magányt választotta. Önként, a világ érdekében kitörölte magát az emberek emlékezetéből, és ezzel lemondott a szerelméről (Zendaya) meg a jó barátjáról (Jacob Batalon) is. Magányos felnőttéletet él. New York már nem ismeri a nevét, csak élvezi áldásos működését: hiszen ő folytatja a bűn üldözését – és már nincs semmi más dolga, főállású Pókember lett.
Mégis egyre többször van rá szükség. A ránehezedő nyomás különös változásokat indít be a testében, és végül odáig fajul, hogy már a létezését fenyegeti. Éppen akkor, amikor egészen újfajta bűncselekmények kezdenek terjedni a városban, és neki élete legnagyobb kihívásával kellene szembenéznie.